คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี มหาวิทยาลัยธนบุรี ได้ก่อตั้งขึ้นในปีการศึกษา 2545 โดยมีวัตถุประสงค์หลักเพื่อแก้ไขปัญหาการขาดแคลนบุคลากรด้านเทคโนโลยีสารสนเทศ ซึ่งเป็นนโยบายสำคัญทั้งภาครัฐและภาคเอกชน ด้วยการมุ่งผลิตบัณฑิตที่มีความรู้ความสามารถทางด้านคอมพิวเตอร์และสามารถประยุกต์ใช้เทคโนโลยีสารสนเทศได้อย่างเหมาะสม ในช่วงแรกของการก่อตั้ง มหาวิทยาลัยได้จัดทำหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาเทคโนโลยีสารสนเทศ โดยแบ่งเป็นหลักสูตร 4 ปี สำหรับผู้จบชั้นมัธยมศึกษาตอนปลายหรือประกาศนียบัตรวิชาชีพ และหลักสูตรต่อเนื่อง 2 ปี สำหรับผู้จบการศึกษาระดับประกาศนียบัตรวิชาชีพชั้นสูง หลักสูตรได้รับการพัฒนาและปรับปรุงให้ทันสมัย เพื่อตอบสนองความต้องการของตลาดแรงงานและเน้นการฝึกภาคปฏิบัติมากขึ้น โดยเริ่มรับนักศึกษาในปีการศึกษา 2550
ในปีการศึกษา 2551 คณะกรรมการการอุดมศึกษาได้ประกาศให้สถาบันอุดมศึกษายุติหลักสูตรระดับปริญญาตรี (ต่อเนื่อง) และให้ใช้วิธีการเทียบโอนผลการเรียนแทน มหาวิทยาลัยธนบุรีจึงได้ยุติการรับนักศึกษาในหลักสูตรดังกล่าวตั้งแต่ปีการศึกษา 2553 เป็นต้นมา
ต่อมาในปีการศึกษา 2552 คณะกรรมการการอุดมศึกษาได้กำหนดแนวทางการปฏิบัติตามกรอบมาตรฐานคุณวุฒิระดับอุดมศึกษาแห่งชาติ สาขาคอมพิวเตอร์ พ.ศ. 2552 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีจึงได้ปรับปรุงหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต สาขาเทคโนโลยีสารสนเทศ ให้เป็นไปตามเกณฑ์มาตรฐานดังกล่าว โดยได้รับความเห็นชอบจากคณะกรรมการการอุดมศึกษาในวันที่ 17 และ 30 พฤษภาคม 2556
ในปีการศึกษา 2558 คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีได้ทำการปรับปรุงหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาเทคโนโลยีสารสนเทศ ตามรอบระยะเวลาการปรับปรุงหลักสูตร 5 ปี และได้รับการพิจารณารับทราบหลักสูตรโดยคณะกรรมการการอุดมศึกษา เมื่อวันที่ 13 มิถุนายน 2559 และประกาศใช้ในปีการศึกษา 2559
การพัฒนาอย่างต่อเนื่องเกิดขึ้นอีกครั้งในปีการศึกษา 2563 เมื่อคณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีได้ปรับปรุงหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาเทคโนโลยีสารสนเทศ (หลักสูตรปรับปรุง พ.ศ. 2564) เนื่องจากอยู่ในยุค Digital Disruption ที่เน้นการแปลงและจัดการข้อมูล (Digital Transformation) และการจัดการข้อมูลขนาดใหญ่ (Big Data) จึงได้มีการปรับแยกเป็น 2 แขนงวิชา คือ แขนงเทคโนโลยีสารสนเทศ และแขนงวิทยาการข้อมูล เพื่อตอบสนองความต้องการของตลาดแรงงานทั้งภาครัฐและภาคเอกชน หลักสูตรนี้ได้รับการอนุมัติจากสภามหาวิทยาลัย เมื่อวันที่ 19 กรกฎาคม พ.ศ. 2563 และได้รับความเห็นชอบจากสำนักงานปลัดกระทรวงการอุดมศึกษา วิทยาศาสตร์ วิจัยและนวัตกรรม เมื่อวันที่ 6 กรกฎาคม พ.ศ. 2564 โดยเริ่มใช้ในภาคการศึกษาที่ 1/2564
ตลอดระยะเวลากว่า 20 ปี คณะวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี มหาวิทยาลัยธนบุรี ได้มีการปรับปรุ'และพัฒนาหลักสูตรอย่างต่อเนื่อง เพื่อให้ทันต่อการเปลี่ยนแปลงทางเทคโนโลยีและตอบสนองความต้องการของตลาดแรงงาน จากจุดเริ่มต้นที่มุ่งเน้นด้านเทคโนโลยีสารสนเทศเพียงอย่างเดียว จนปัจจุบันได้ขยายขอบเขตครอบคลุมถึงสาขาวิทยาการข้อมูลและเทคโนโลยีดิจิทัลมีเดีย ซึ่งสะท้อนให้เห็นถึงพัฒนาการและความก้าวหน้าทางวิชาการที่สอดคล้องกับยุคสมัย